recién enfermedad de parkinson npj El estudio analizó variantes raras de la enfermedad de Parkinson (EP) en una cohorte a gran escala.

Estancia: Análisis de variantes raras de la enfermedad de Parkinson en millones de personas. Crédito de la imagen: Chinabong/Shutterstock.com

fondo

La EP es un trastorno neurodegenerativo que afecta a las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra. La aparición de esta enfermedad se ha relacionado con una combinación de factores, a saber, el envejecimiento, los componentes ambientales y la genética. Varios estudios han identificado variantes de EP comunes y raras.

Dado que la genética contribuye al riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson, el análisis de la composición genética de un individuo indica la probabilidad de desarrollar la enfermedad. El análisis genético a gran escala basado en cohortes puede ayudar a comprender la prevalencia de factores genéticos asociados con la enfermedad de Parkinson en la población.

Se puede estimar el porcentaje de portadores de variantes afectadas por la enfermedad o la penetrancia de una variante genética concreta.

La alta penetrancia indica una fuerte asociación entre la variante y el estado de la enfermedad, lo que aumenta la probabilidad. Por el contrario, una baja penetrancia indica que otros factores están más estrechamente asociados con las manifestaciones de la enfermedad.

La genética de la EP se estudia mediante dos enfoques, es decir, estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) y EP monogénica. La enfermedad de Parkinson monogénica es una afección poco común que implica una mutación en un solo gen.

Sólo un pequeño porcentaje de pacientes con EP desarrollan este tipo de EP. Genes como Senca y LRRK2muestran herencia autosómica dominante, donde una única copia de cualquiera de estos genes de uno de los padres puede expresar la enfermedad.

rosa1 Y DJ-1 Se asocia con herencia autosómica recesiva, donde se requieren dos copias de genes, una de cada padre, para la expresión de la enfermedad.

Los GWAS ayudan a identificar polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que aumentan el riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson. Estos estudios proporcionan una visión más amplia del panorama genético de la enfermedad de Parkinson en la población.

GWAS identifica variantes comunes con una frecuencia de alelo menor (MAF) de >5%. El GWAS de casos y controles a gran escala anterior identificó noventa variantes diferentes de riesgo de EP. GBA1 Y LRRK2 Se ha determinado que las variantes son el factor genético de mayor riesgo para la aparición de la EP.

Dado que las variantes raras se asocian con un patrón de EP ligeramente diferente, es importante realizar más investigaciones sobre las mismas para una mejor comprensión.

Sobre el estudio

El estudio actual evaluó mutaciones de la EP de la base de datos ClinVar que comprende tres grandes cohortes de casos y controles asociadas a la EP, a saber, 23andMe, Inc., UK Biobank y AMP-PD.

En este estudio se consideraron un total de 3 millones de personas, incluidos 27.590 casos de EP, 6.701 representantes y 3.106.080 controles. Esta combinación ofrece una mayor oportunidad para identificar variantes raras en la enfermedad de Parkinson.

El estudio actual tiene como objetivo crear una lista de variantes de EP de alta y baja confianza, que ayudará a los médicos a recomendar pruebas genéticas para pacientes sospechosos de padecer EP.

Resultados

Se seleccionaron 669 variantes genéticas para estudios adicionales que evaluaran su asociación con las manifestaciones de la enfermedad de Parkinson. Alrededor del 70 % de las variantes anotadas no mostraron importancia clínica y no tenían explicaciones claras en ClinVar.

Sin embargo, de las 198 variantes restantes, el 16,3% se clasificaron como patogénicas y/o probablemente patogénicas, y el 12,3% se clasificaron como variantes benignas o probablemente benignas. Se identificaron cinco variables como factores de riesgo de EP.

Se encontraron un total de 32 genes que representan 669 variantes. Se identificaron cinco genes causales y de alto riesgo, a saber, PRKN p.R275W, LRRK2 p.G2019S, p.E365K, p.T408M y GBA1 p.N409S.

Además, se encontró que cinco variables estaban fuertemente asociadas con la aparición de la enfermedad de Parkinson, a saber GBA1 p.R502C, p.R296Q, LRRK2 P.R1441H, P.L1795F y P.D179H.

Es poco probable que un gran número de variantes que antes se pensaba que estaban asociadas con la enfermedad de Parkinson fueran causas altamente penetrantes de la enfermedad de Parkinson. A su vez, estas variantes pueden ser poco penetrantes o tener un patrón de herencia recesivo.

El presente estudio indica el importante papel de las variables de EP, en particular LRRK2 Y promedio 1, En la conducción de riesgos de EP.

En comparación con las variantes p.R1441H y p.G2019S, LRRK2 p.L1795F está menos estudiado. Sin embargo, todas estas variantes desempeñan un papel perjudicial importante en los pacientes con enfermedad de Parkinson. LRRK2 p.L1795F está ubicado en el extremo C de la región B de la República de China, cuya expresión puede conducir al desarrollo de la EP.

Un estudio reciente indicó el impacto funcional de esta variante asociado a su patogénesis. Cabe señalar que existe una relación estadísticamente significativa entre GBA1 Se observaron p.D179H y PD con altas proporciones haploides (OR).

Los resultados actuales no validan los resultados de un estudio anterior que sugería que seis variantes eran probablemente patógenas o patógenas.

Aunque el estudio actual no encontró evidencia que respalde los hallazgos anteriores, estas variables deben tratarse con precaución e interpretarse cuidadosamente en el futuro.

Conclusiones

En resumen, el estudio actual proporcionó una lista de cinco variables que están fuertemente asociadas con la enfermedad de Parkinson. Estas variables se pueden utilizar con precisión para determinar el riesgo de enfermedad de Parkinson de un individuo.

Este estudio debería permitir a los asesores genéticos identificar las complicaciones causadas por la presencia de variantes raras de la enfermedad de Parkinson.