Más de dos tercios de los pacientes con Alzheimer son mujeres, lo que genera un mayor interés en investigar el impacto neurofisiológico de los niveles bajos de estrógeno durante la menopausia, explicó la Dra. Jennifer Bruno, durante una presentación en la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer (AAIC) de 2024 en Filadelfia, Pensilvania. Bruno, instructor del Departamento de Ciencias Interdisciplinarias del Cerebro, Psiquiatría y Ciencias del Cerebro de la Universidad de Stanford en California, explicó que si bien la evidencia inicial sugiere que la terapia de reemplazo hormonal puede proporcionar efectos neuroprotectores contra la demencia, estudios más recientes han demostrado efectos no concluyentes, en algunos casos. tienen efectos nocivos para los pacientes de Alzheimer.

“Se han realizado muchos estudios centrados en comprender por qué existe esta disparidad y se han sugerido muchos factores, pero sabemos que esto no se basa simplemente en la esperanza de vida de una mujer. Por supuesto, el cerebro es un factor importante y el estrógeno parece serlo. ser el factor principal aquí”, dijo Bruno durante la sesión de la AAIC. “Sabemos que los receptores de estrógeno están muy extendidos y se expresan en todo el cerebro, y que el estrógeno es responsable de una variedad de procesos neurorreguladores vitales, incluida la regulación de la neuroinflamación, la integridad de la barrera hematoencefálica y la plasticidad sináptica. Durante la interrupción, el estrógeno disminuye. , y esta disminución en realidad puede acelerar el desarrollo de enfermedades neurológicas en las mujeres».

Comprender la menopausia y los cambios hormonales

La menopausia se caracteriza por cambios significativos en las hormonas sexuales, especialmente una disminución del estrógeno ovárico estradiol (E2), explica Rebecca C. Thurston, MD, miembro de la Academia Estadounidense de Medicina Interna, miembro de la Academia Estadounidense de Patología y jefa de la División de Salud de la Mujer y Demencia de la Fundación Pittsburgh; Profesor de Psiquiatría, Psicología y Epidemiología; Es directora del Programa de Salud Conductual de la Mujer de la Universidad de Pittsburgh. Este período también es testigo de un aumento en los niveles de la hormona folículo estimulante (FSH) y un aumento en la importancia de la estrona (E1), que es el estrógeno primario en las mujeres posmenopáusicas.

Durante los años reproductivos, el hipotálamo se comunica con la glándula pituitaria anterior a través de la hormona liberadora de gonadotropina, estimulando la liberación de FSH y la hormona luteinizante. La FSH estimula los ovarios para que secreten folículos, que producen estradiol. Esta hormona, a su vez, forma un circuito de retroalimentación negativa que suprime la liberación adicional de FSH. Sin embargo, a medida que las mujeres pasan a la menopausia, los folículos ováricos se agotan, lo que resulta en niveles más bajos de estradiol y pérdida de este mecanismo de retroalimentación. En consecuencia, los niveles de FSH aumentan drásticamente, según Thurston. Este cambio hormonal es el sello distintivo de la menopausia, con niveles de estradiol que disminuyen y permanecen bajos en la fase posmenopáusica, mientras que los niveles de FSH se estabilizan en un rango más alto.

Además del estradiol, la estrona se convierte en un estrógeno más prominente durante el período posmenopáusico. Aunque la estrona es más débil que el estradiol, se produce a partir de fuentes periféricas, principalmente de la grasa corporal, y desempeña un papel crucial cuando los niveles de estradiol son bajos. Según Thurston, estos cambios hormonales tienen efectos importantes en la salud del cerebro.

La terapia hormonal como método de tratamiento.

Bruno explicó que existe un gran interés en el potencial uso de la terapia hormonal posmenopáusica como medio terapéutico para reducir el riesgo de la enfermedad de Alzheimer y prevenir el deterioro cognitivo entre las mujeres. Sin embargo, el uso de la terapia hormonal para este fin es realmente controvertido.

“Ahora tenemos evidencia acumulada de ensayos controlados aleatorios de que generalmente vemos un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer con la terapia hormonal con un riesgo relativo conjunto de 1,38. Sin embargo, en los estudios observacionales, generalmente vemos un riesgo reducido de desarrollar la enfermedad de Alzheimer con un riesgo relativo combinado de 1,38. riesgo relativo combinado de 0,78 Ahora bien, una de las principales diferencias entre estos dos tipos de estudios, por supuesto, es la naturaleza observacional versus la naturaleza controlada del ensayo aleatorio”, dijo Bruno. “Un estudio observacional tiende a tener un tamaño de muestra mayor, por lo que ambos tienen ventajas y desventajas y proporcionan información complementaria”.

Pero en ambos conjuntos de estudios, algunos factores importantes surgieron como cruciales para esta asociación, según Bruno. Estos factores incluyen el genotipo, la edad de inicio de la hormona (donde comenzar la hormona antes tiende a asociarse con un efecto protector, mientras que comenzar la hormona más tarde tiende a asociarse con un mayor factor de riesgo) y el tipo de tratamiento hormonal. Bruno explicó además que la terapia hormonal con estrógeno solo parece estar asociada principalmente con una disminución del riesgo, y la terapia combinada con estrógeno más progestina tiende a estar asociada con un mayor riesgo o sin resultados.

Para examinar la relación entre la terapia hormonal y la patología del Alzheimer, Bruno evaluó datos del Centro Nacional de Coordinación de la Enfermedad de Alzheimer (NACC; N=3423) y la Iniciativa de Neuroimagen de la Enfermedad de Alzheimer (ADNI; N=2422). En el conjunto de datos de NACC, señala Bruno, el resultado principal fue evaluar la neuropatología en el cerebro post mortem, y en el conjunto de datos de ADNI, aprovecharon datos ricos en imágenes moleculares y biomarcadores líquidos, además de observar biomarcadores de patología.

Las participantes femeninas se clasificaron según el uso de estrógeno o terapia hormonal combinada (estrógeno más progesterona) antes de la medición de los resultados. El estudio encontró que el tratamiento hormonal se asociaba con una reducción significativa en las probabilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, como lo demuestra una puntuación más baja del cambio neuropatológico de la enfermedad de Alzheimer del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y la Asociación de Alzheimer en el conjunto de datos de NACC. Esta asociación fue consistente tanto para los usuarios de terapia hormonal combinada como para aquellos que usaron terapia con estrógenos solos, con un odds ratio de 0,73.

Además, la terapia hormonal se ha asociado con un riesgo reducido de atrofia del hipocampo y enfermedad cerebrovascular. Estos hallazgos sugieren que la terapia hormonal puede proporcionar efectos protectores contra la enfermedad de Alzheimer, la atrofia del hipocampo y la enfermedad cerebrovascular en las mujeres, explicó Bruno.

“Cuando analizamos los resultados de los biomarcadores, también encontramos una asociación significativa entre la terapia hormonal y los resultados de amiloide primario, por lo que el uso de la terapia hormonal se asoció con una menor carga de amiloide medida por. [positron emission tomography]»Encontramos evidencia de un efecto protector», dijo Bruno. [hormone replacement therapy] Sobre el diagnóstico de demencia, [Clinical Dementia Rating]»Y el rendimiento de la memoria todos los resultados fueron significativos después de controlar la edad, el genotipo APOE y el nivel educativo».

Utilizando estos resultados, Bruno observó evidencia de efectos protectores pequeños pero significativos de la terapia de reemplazo hormonal en múltiples enfermedades y medidas clínicas en dos grupos separados. En primer lugar, el efecto protector de la terapia de reemplazo hormonal sobre las enfermedades neurológicas sugiere que el uso de la terapia de reemplazo hormonal se asocia con un menor riesgo de enfermedad, en comparación con ningún uso de la terapia de reemplazo hormonal. En segundo lugar, el efecto protector de la terapia de reemplazo hormonal se extendió a los biomarcadores de amiloide medidos in vivo, lo que sugiere que trabajos futuros podrían utilizar estos biomarcadores para comprender mejor el mecanismo protector de la terapia de reemplazo hormonal.

«Finalmente, el efecto protector se extendió más allá de la patología hacia resultados cognitivos más sutiles», dijo Bruno. “En conjunto, estos resultados ayudan a comprender los efectos [hormone replacement therapy] «Sobre el cerebro que envejece».

referencia

Bruno J, Thurston RC. Salud de la mujer. Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer 2024; Filadelfia, Pensilvania; 28 de julio – 1 de agosto de 2024.