En un estudio reciente publicado en Comunicaciones de la naturalezaEn este estudio, los autores realizaron un perfil del número de copias de todo el genoma del receptor de andrógenos (AR) en metástasis de pacientes fallecidos con cáncer de próstata.

El cáncer de próstata responde en gran medida a la terapia de privación de andrógenos; Sin embargo, las recaídas suelen ocurrir después de un promedio de dos años. Elige clones con Arkansas La amplificación, los reordenamientos estructurales, las mutaciones, las variantes de empalme u otros eventos para mantener la actividad AR conducen a un estado letal.

Arkansas Los cambios en las biopsias de tejido se asocian con respuestas más cortas a las terapias hormonales, y la heterogeneidad entre las metástasis puede complicar su utilidad como diana terapéutica o biomarcador.

Estudio y resultados

En este estudio, los investigadores describen la complejidad genómica de Arkansas a través de metástasis letales. Realizaron autopsias en 10 pacientes que desarrollaron resistencia al tratamiento y que murieron de cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC).

En general, se recolectaron 201 muestras de tumores. Además, el equipo obtuvo plasma de nueve pacientes al morir, así como muestras de archivo de tumores fijados con formalina (FFPE) de ocho individuos.

Las muestras de FFPE se recolectaron en el momento del diagnóstico o después de que se desarrollara la resistencia. En primer lugar, se realizó una secuenciación somera del genoma completo para cuantificar la fracción tumoral. La secuenciación del genoma completo se realizó simultáneamente para aumentar la precisión. Esto condujo a las excepciones y, por lo tanto, se utilizaron 167 muestras para obtener Arkansas número de copia.

setenta y cuatro muestras Arkansas Adquisición, incluyendo metástasis, de uno de ocho sujetos. Además, se observaron distintos grupos de metástasis con patrones superpuestos del número de copias del cromosoma X, con variación entre pacientes e intrapacientes. Luego, se seleccionaron hasta seis metástasis de cada paciente para volver a secuenciar a una mayor profundidad de cobertura, lo que dio como resultado la identificación de puntos de ruptura únicos con alta densidad en un área grande (en adelante, Arkansas lugar) alrededor Arkansas.

Tres pacientes que tuvieron la duración más corta del tratamiento con enzalutamida o abiraterona mostraron la menor cantidad de puntos de corte en este contexto. Además, hubo heterogeneidad en los puntos de corte intrapaciente dentro y entre órganos. A continuación, el equipo identificó siete mutaciones únicas no sinónimas dentro de las regiones codificantes Arkansas. Seis ocurrieron en un paciente (CA36) y uno en otro paciente (CA43).

En CA36 se detectó una mutación (p.T878A) en cada malignidad. El equipo especuló que todas las metástasis podrían haber sido sembradas por el mismo clon con T878A, o que los clones podrían haberlas adquirido de forma independiente después de la metástasis.

observaron alelos con D891N o T878A, o ambos en una de las metástasis hepáticas. Análisis adicionales sugirieron que p.T878A se produjo después de la siembra metastásica y apareció de forma independiente en una cepa con p.D891N.

Los investigadores también notaron otro evento independiente en la metástasis de la duramadre derecha. Todas las metástasis de CA36 tienen al menos una relación funcional Arkansas mutación adquirida a través de eventos independientes; Sin embargo, la mayoría de los pacientes (80 %) carecían de las mutaciones de interés con alguna metástasis. Esto indica que un subconjunto de cánceres de próstata ha seguido una trayectoria evolutiva convergente ARKANSAS-Genotipo de mutaciones resistentes después de la terapia hormonal.

El equipo exploró los perfiles de número de copias y los límites específicos (puntos de transición) donde se produjo el cambio de número de copias para los autosomas adyacentes. A continuación, examinaron la sincronización de los puntos de transición en biopsias FFPE con muestras de tumores de autopsias.

Observaron que los puntos de transmisión en las muestras FFPE de un paciente se compartían con todas las metástasis de las muestras post mórtem de ese individuo, lo que nuevamente confirmaba un clon común de origen en las metástasis fatales.

Además, en muestras de tumor de autopsia y plasma recolectado en la autopsia, la mayoría de los puntos de transición (> 90 %) identificados en el plasma estaban presentes en metástasis. Los investigadores también notaron que en algunos pacientes, los puntos de transmisión se compartían entre distintos grupos metastásicos. Desarrollaron un algoritmo de agrupamiento jerárquico para determinar la relación entre tumores separados espacial y temporalmente.

Los tumores se asignaron a dos o tres grupos en todos los pacientes, lo que indica que cada grupo tiene un clon dominante único que lo distingue de los demás, lo que representa una divergencia evolutiva.

Los autores probaron si una masa derivada de puntos de transición somática tiene más probabilidades de tener lo mismo Arkansas modificaciones Observaron que los grupos definidos por su autoanticuerpo estaban asociados con metástasis en el mismo grupo definido por el perfil del número de copias.

En CA63 se biopsia un solo tumor vesical Arkansas– agrandada, mientras que la otra del mismo tumor de vejiga no lo estaba. La agrupación (basada en puntos de transición del número de copias somáticas) se asignó a grupos separados. De manera similar, en el paciente PEA172, hay metástasis intestinales contiguas anatómicamente distintas Arkansas Las amaras se agrupan por separado según su propio cuerpo con otras metástasis.

conclusiones

En resumen, los autores realizaron un extenso perfil de número de copias en muestras de tumores primarios y metástasis de 10 pacientes que murieron de cáncer de próstata. Han identificado algunos clones dominantes al morir que son únicos Arkansas arquitecturas

También utilizaron puntos de transmisión del número de copias somáticas para analizar las relaciones entre las metástasis y observaron clones comunes de origen en muestras de archivo y metástasis letales. En general, los resultados brindan información sobre la progresión genética del cáncer de próstata a un fenotipo letal resistente al tratamiento.