En un estudio reciente publicado en la revista Cienciasun grupo de investigadores utilizó el mapeo antigénico para estudiar patrones de reactividad cruzada entre las variantes del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática y evaluó el impacto de las principales variantes de la proteína de pico en las respuestas inmunes después de la infección y la vacunación.

Estancia: Mapeo de relaciones antigénicas y respuestas serológicas del SARS-CoV-2. Crédito de la imagen: Felipe Caparrós/Shutterstock

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Desde el surgimiento de la pandemia de SARS-CoV-2 han surgido diversas variantes, con más de 766 millones de casos y 6,9 millones de muertes. La variante primaria B.1, caracterizada por la mutación D614G, no escapó a la neutralización sérica. Sin embargo, variantes como alfa, beta, gamma, delta y omicron, que la Organización Mundial de la Salud ha denominado “variantes preocupantes”, han planteado desafíos a la eficacia de las vacunas y los tratamientos. A medida que estas diferencias antigénicas han aumentado, han complicado los procesos de neutralización. Es esencial realizar más investigaciones dada la continua aparición y propagación de diversas variantes del SARS-CoV-2 que presentan diversos grados de escape inmunológico, lo que complica nuestra comprensión de las relaciones antigénicas y requiere mejores estrategias de vacunación para mejorar la protección.

Sobre el estudio

Durante los ensayos clínicos, se recolectaron todas las muestras del estudio, incluidas las de los receptores de la vacuna. Se secuenciaron sueros de convalecientes, presumiblemente de la primera infección, para identificar variantes. Todos los sitios del estudio obtuvieron la aprobación de la Junta de Revisión Institucional (IRB) y los participantes dieron su consentimiento informado.

Muchas de las muestras posteriores a la vacunación se originaron en el estudio de fase 1 de ARNm-1273 y el ensayo de eficacia del coronavirus de fase 3 (COVE). Las muestras del grupo ≥3 meses después de 2× mRNA-1273 procedían de personas que recibieron tanto la dosis primaria como un refuerzo. Sin antecedentes de infección previa con SARS-CoV-2, estos individuos contribuyeron con 3 muestras de ARNm-1273 más de 3 meses después, lo que fue parte de un ensayo clínico específico. Mientras tanto, las muestras tomadas 4 semanas después de 2 × mRNA-1273.351 se originaron en otro conjunto de ensayos clínicos.

Se neutralizó mediante el ensayo de pseudovirus viral. Al evaluar los niveles de títulos, los investigadores identificaron desviaciones de los patrones esperados, aplicaron criterios específicos e idearon un método para estimar con precisión la media geométrica (GMT).

El mapeo antigénico, utilizando el paquete Racmacs, tiene como objetivo dilucidar la evolución antigénica de los patógenos. Las validaciones confirmaron que el mapa bidimensional (2D) representa relaciones variables hasta cierto punto. Mediante validaciones repetidas, se determinó que el mapa 2D tenía una capacidad de predicción encomiable, aunque no perfecta. Al crear paisajes de anticuerpos, la metodología demostró la variación de la reactividad en forma de cono en el espacio del antígeno, proporcionando una visualización única del mapa del antígeno.

Resultados

Los investigadores analizaron 207 muestras de suero de personas vacunadas e infectadas para comprender los patrones de neutralización contra 21 variantes del SARS-CoV-2 utilizando un método aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). Las muestras cubrieron a personas infectadas con diferentes variantes virales y a personas vacunadas en diferentes intervalos. Surgieron perfiles de neutralización únicos, y las variantes ómicrones en particular mostraron un escape de neutralización significativo después de múltiples vacunas con ARNm (ARNm) -1273.

El análisis GMT de 183 muestras de suero mostró distintos patrones de reacción. Los grupos de suero B.1.351 y P.1 mostraron perfiles de neutralización comparables, lo que indica estructuras virales similares. Las variantes de Omicron, en particular BA.4/BA.5, mostraron resultados de neutralización variables, con cierta eficacia disminuida incluso después de una tercera dosis de ARNm-1273.

Los investigadores han visualizado relaciones antigénicas en mapas 2D; sin embargo, la discriminación BA.4/BA.5 requiere una representación 3D, lo que sugiere un espacio antigénico único. Este paisaje tridimensional de anticuerpos destacó la diversa reactividad sérica entre diferentes cepas de SARS-CoV-2. Por ejemplo, los sueros B.1.617.2 reaccionaron más fuertemente contra su variante correspondiente.

Además, los perfiles posteriores a la vacunación de los sueros de ARNm-1273 resaltaron una reactividad cruzada variable que dependía del momento de la vacunación. El espectro de reactividad se amplió significativamente después de múltiples dosis de ARNm-1273, lo que sugiere un mecanismo de defensa evolucionado con inmunizaciones repetidas.

En un mapeo detallado, las ubicaciones de las variantes están asociadas con cambios de aminoácidos compartidos entre linajes preomicrónicos. Por ejemplo, las variantes modificadas en la posición 484 aparecieron a la derecha del mapa debido a una menor neutralización. Las variantes en la parte superior, como B.1.1.7 y B.1.351, tuvieron una sustitución en la posición 501. B.1.351 y P.1 tuvieron cambios en la posición 417, y las variantes en la mitad inferior tuvieron sustituciones en la posición 452. Omicron variantes, con más de 15 cambios en el dominio de unión al receptor (RBD), claramente agrupados.

Para comprender estos cambios antigénicos, se generaron 10 pseudotipos de lentivirus con sustituciones únicas. Sus efectos antigénicos suelen coincidir con patrones en el mapa de variantes de tipo salvaje. La posición 484 mostró cambios antigénicos claros, mientras que la posición 417 mostró cambios sutiles. El único cambio N501Y no modificó significativamente el mapa antigénico.

Las evaluaciones en profundidad revelaron sensibilidades séricas cuando las variantes diferían solo en las posiciones 484 o 501. Por ejemplo, las respuestas séricas BA.1 se desviaron de la posición 484. Las susceptibilidades en la posición 501 están relacionadas con el aminoácido específico en la variante de infección. Las variantes K417N revelaron patrones de reactividad serológica únicos, que pueden indicar similitudes estructurales. Por el contrario, la mayoría de los grupos de suero pueden distinguir variantes que se diferencian sólo por el cambio L452R.

Finalmente, el estudio examinó el efecto de las modificaciones en el dominio N-terminal (NTD). En general, las transiciones de un solo aminoácido en el RBD no se vieron afectadas por cambios concurrentes de NTD. Sin embargo, mutaciones como B.1.351+N417K difieren notablemente de otros virus con estructuras RBD similares.