Se ha descubierto un mecanismo genético que podría hacer que los tumores de cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) sean vulnerables al ataque del sistema inmunológico, según los resultados de un estudio publicado en 2019. Detección de cáncer.¹

La imitación viral es la estrategia que se aplica. Al activar la inmunidad innata dentro de las células cancerosas, puede transformar tumores inmunológicamente «fríos» en tumores «calientes». Este fenómeno se considera un enfoque prometedor en el tratamiento del SCLC y otros tumores «fríos».

En el estudio realizado por investigadores del Fox Chase Cancer Center, el mecanismo llevó a que los tumores se sensibilizaran a la inmunoterapia.² Esto muestra potencial para los pacientes con SCLC porque los tumores generalmente son resistentes a cualquier tipo de tratamiento y este mecanismo podría usarse para desarrollar medicamentos que harían que la inmunoterapia fuera efectiva en el SCLC por primera vez.

“Descubrimos que el agotamiento de DHX9 estimula la formación de ARN bicatenario [dsRNA] Derivado de elementos retrovirales endógenos, provoca una respuesta inmune antitumoral en tumores «fríos», incluido el SCLC. También descubrimos que la eliminación de DHX9 provocaba la acumulación de híbridos de ARN-ADN. [R-loops]»Esto no solo desencadena una respuesta inmune antiviral, sino que también conduce a estrés en la replicación del ADN y daño al ADN en las células SCLC», dijo Israel Canada, Ph.D., profesor asistente de dinámica nuclear y programa de cáncer en el Fox Chase Cancer Center. Oncología dirigida. .^MT. «La eliminación de DHX9 también provocó una reducción significativa en el crecimiento tumoral e indujo un microambiente tumoral más inmunogénico en modelos de ratón SCLC, lo que mejoró significativamente la respuesta a la inmunoterapia basada en el bloqueo de puntos de control inmunológico».

Ilustración de pulmones, concepto médico © yodiyim – Stock.adobe.com

La tecnología de mimetismo viral es un método que implica generar una reacción en las células cancerosas que se asemeja a una infección viral.¹ Esto atrae la atención del sistema inmunológico. Al convertir los tumores fríos en «calientes», las células inmunitarias pueden detectar tumores y atacarlos.

«Dado que la resistencia a la inmunoterapia contra el cáncer está relacionada con el hecho de que muchos tumores son inmunológicamente 'fríos', queríamos identificar nuevos objetivos/mecanismos para activar la inmunidad innata en las células cancerosas como medio para convertir tumores 'fríos' en 'calientes'». Una estrategia prometedora es estimular la inmunidad antitumoral estimulando la acumulación de ácidos nucleicos endógenos «que imitan virus» en células cancerosas, como el ARNds. Por lo tanto, realizamos una detección genética de reguladores de ARNds en líneas celulares de SCLC e identificamos la helicasa ARN/ADN DHX9 como un inhibidor crítico del ARNbc en células cancerosas.

Mediante el análisis genético de células de cáncer de pulmón, se demostró que el gen DHX9 suprime los niveles de ARNbc, una molécula de señalización inmunitaria. El agotamiento dirigido de DHX9 llevó a los investigadores a descubrir una acumulación significativa de ARNbc citoplasmático, lo que desencadena una respuesta inmune innata sustancial al tumor. Este descubrimiento demuestra que DHX9 es un regulador importante del equilibrio entre la inactividad inmune y la activación dentro de las células cancerosas.

Además, la eliminación de DHX9 no solo activó el sistema de defensa natural del cuerpo, sino que también provocó una acumulación inusual de epítopos R. Esto provocó más daños en el ADN, mayores niveles de ADN citoplasmático y un mayor estrés en el proceso de replicación celular en SCLC. En general, DHX9 desempeña un papel complejo en el mantenimiento de la estabilidad genética y la prevención de respuestas inmunitarias excesivas.

La eliminación de DHX9 también tuvo un efecto profundo en la reducción del crecimiento tumoral en experimentos in vivo. La ausencia de DHX9 también condujo a un microambiente tumoral más inmunogénico y a una mejor respuesta a las terapias de bloqueo de puntos de control inmunitarios, lo que sugiere que al atacar DHX9, se puede retrasar la progresión del tumor y se puede mejorar la eficacia de las intervenciones inmunoterapéuticas.

“Esta es la primera descripción del papel de DHX9 en la inmunidad tumoral e identifica un objetivo nuevo y prometedor para inducir 'mimetismo viral' como estrategia para mejorar la inmunidad antitumoral y mejorar la inmunoterapia contra el cáncer en algunos de los tumores más letales y menos receptivos, como el SCLC: Nuestro estudio abre nuevas oportunidades terapéuticas y sugiere que «los futuros inhibidores de DHX9 podrían mejorar la respuesta a la inmunoterapia en tumores inmunológicamente 'fríos'».

En general, DHX9 es un objetivo terapéutico prometedor para el SCLC, y apuntar a DHX9 es prometedor para el futuro de la terapia contra el cáncer, especialmente para pacientes con SCLC y otros tumores genéticamente inestables.

Referencias:

1. Murayama T, Nakayama G, Jiang X, et al. Dirigirse a DHX9 induce una respuesta de interferón intratumoral y estrés de replicación en el cáncer de pulmón de células pequeñas. Detección de cáncer. Publicado en línea el 8 de enero de 2024. doi:10.1158/2159-8290.CD-23-0486

2. Un estudio encuentra un nuevo mecanismo que hace que los tumores de cáncer de pulmón de células pequeñas sean vulnerables al ataque del sistema inmunológico. Centro Oncológico Fox Chase. 12 de enero de 2024. Consultado el 17 de enero de 2024. http://tinyurl.com/5n986yyf