eso atlas derivado de 672 muestras de cerebro fetal que proporciona una visión sin igual de la regulación genética en diferentes partes del cerebro humano durante el último trimestre del embarazo.

Los investigadores dicen que la nueva herramienta puede ayudar a identificar variables que aumentan las posibilidades de desarrollar autismo u otras afecciones cerebrales. También puede motivar estudios detallados de las isoformas (versiones alternativas de proteínas que a menudo se originan en el mismo gen pero pueden desempeñar diferentes funciones en el cuerpo) asociadas con estas afecciones.

El conjunto de datos étnicamente diversos proporciona algunas de las mejores pruebas hasta ahora de que los genes ejercen su mayor influencia en el cerebro en la primera mitad del embarazo, y que las influencias ambientales se vuelven más importantes con la edad.

“Para estos trastornos del neurodesarrollo, la ventana prenatal es muy importante”, dice. stefano berto, profesor asistente de neurología en la Universidad Médica de Carolina del Sur en Charleston, que no participó en el estudio. «Se ha planteado la hipótesis muchas veces, pero esta es la primera vez que se analiza y es fascinante para mí».

Atlas fue creado como parte de Consorcio PsychENCODEQue incluye investigadores de 21 instituciones. El mes pasado se publicó un informe que describe algunas ideas generales en el servidor de preimpresión de medRxiv.

El nuevo análisis amplía el trabajo anterior del grupo que analizó cerebros adultos post mortem y permite a los investigadores identificar más influencias genéticas de las condiciones neuropsiquiátricas, dice el investigador principal. miguel jadal, profesor asistente de psiquiatría y genética en la Universidad de Pensilvania en Filadelfia. «Proporcionamos el doble de recursos para resolver estos mecanismos de lo que se ha demostrado previamente con cerebros adultos», dice. «Esto ayudará a informar todo tipo de futuros estudios de seguimiento».

gramoLos estudios de asociación a gran escala (GWAS) han revelado miles de puntos en el genoma humano asociados con una mayor probabilidad de desarrollar autismo u otras afecciones cerebrales. Pero estos llamados sitios de riesgo no están necesariamente presentes en los genes que realmente contribuyen a las condiciones, ni necesariamente afectan la expresión de esos genes. Pueden, por ejemplo, estar relacionados con los genes simplemente por su proximidad.

Mediante el mapeo de patrones de expresión génica dentro del cerebro, el nuevo atlas permite a los investigadores identificar lugares de riesgo que tienen vínculos mecánicos con condiciones específicas, un primer paso hacia la identificación de objetivos terapéuticos. Estos nuevos datos también capturan las isoformas existentes.

Para producir una proteína, las células comienzan copiando un tramo de ADN de doble cadena en una pieza de ARN de una sola cadena. Luego cortan y empalman piezas de ARN para que se eliminen los intrones, o las partes de los genes que no codifican proteínas.

Diferentes combinaciones de regiones codificantes de proteínas, conocidas como exones, dan lugar a diferentes isoformas de la proteína, que pueden realizar distintas funciones. Las herramientas bioinformáticas requeridas para indexar ampliamente estas isoformas solo estuvieron disponibles en los últimos años.

Él dice: «Este es un gran proyecto». anushka golkarInvestigador postdoctoral en el Genome Center de Nueva York El atlas isogénico para cerebros de rata y no participó en el estudio actual. Joglekar dice que está «sorprendida por la cantidad de muestras» que tienen los investigadores, lo que les da un «poder estadístico» considerable.

Por ejemplo, pudieron demostrar que el papel de la regulación genética heredada en el desarrollo del cerebro declina consistentemente entre las 10 y las 18 semanas de gestación, aunque la regulación de las isoformas en particular resulta ser más profunda durante el segundo trimestre.

«Hemos demostrado de manera concluyente que es muy importante estudiar cómo los genes se cortan en isoformas cuando se expresan en el cerebro», dice Gandall. Los eventos de empalme que generan estas isoformas intracelulares a veces pueden conducir a errores, que pueden no detectarse en los ensayos estándar de expresión génica.

Una variante en el gen SP4, por ejemplo, que se ha asociado con riesgo de esquizofrenia en GWAS, produce una isoforma no funcional cuando se empalma incorrectamente después de la transcripción. «Nos lo hubiéramos perdido si hubiéramos sabido que los niveles del gen subieron o bajaron», dice Gandal. “Hay que ir de un lugar a otro y mirar en detalle lo que pasa con cada uno”.

El próximo paso, dice Berto, será identificar variantes genéticas de interés y luego modelar esos genes en un organoide creado usando tejido de células madre cerebrales prenatales. «Esto es realmente importante para las terapias», dice.